استراتژی غربالگری خلاقانه برای کشف کاندیدهای دارویی ومسیرهای بیولوژی جدید

 دانشمندان  انستیتو تحقیقاتی Scripps(TSRI)استراتژی جدیدی برای کشف دارو ارائه دادند که دارای  دو نتیجه ی نهایی است اول اینکه آنها بسرعت  ترکیب شیمیایی  را که تأثیر دلخواه بر سلول ایجاد می کند را انتخاب کرده وعملکرد آن ترکیب  را در سلول مشخص می کنند . برای نشان دادن قدرت  این تکنیک خلاقانه ، محققین TSRIاز این تکنیک برای  شناسایی ترکیبی که به درمان  دیابت مرتبط با چاقی کمک می کند، استفاده کردند. در عین حال آنها توانستند آنزیمی را در سلولهای چربی شناسایی  کنند که این ترکیب  آنرا  ممانعت می کند- آنزیمی  که هنوز برای تولید  داروی کنترل کننده ی دیابت بروی آن تمرکز نشده  است.

 پرفسور Enrique Saezمی گوید: این استراتژی  یکپارچه که ما ابداع کرده ایم  دارای  پتاسیم  سرعت  بخشیدن  به کشف  مسیرهای  بیولوژیکی مهم است  و احتمالاً به تولید  داروهای  جدید با سرعت بیشتر برای چندین بیماری کمک خواهد کرد.

نتایج این تحقیق بصورت  آنلاین  در مجله ی Nature Chemical Biology(22 دسامبر 2013) منتشر گردید.

تسهیل کشف دارو

 استراتژی جدید دارای پتانسیل بسیار زیادی برای ساده کردن مسیر کشف دارو است که یک فرآیند مهم در سلامت انسان است. معمولاً دانشمندان داروساز ابتدا به غربالگری کتابخانه ی بزرگی از ترکیبات  شیمیایی در یک یا چندین تحقیق می پردازند. استراتژی غالب  در سالهای  اخیر  غربالگری  ترکیباتی  با فعالیت ویژه بر علیه یک هدف خاص بود برای مثال ممانعت از یک آنزیم بخصوص که در بروز بیماری حیاتی  است. یکی از فواید  این غربالگری مبتنی بر هدف، استفاده از آزمایش های بیوشیمیایی نسبتاً ساده وقابل انجام در لوله ی آزمایش یا با سیستم های غربالگری اتوماتیک سریع  در مدت  کوتاه است که می تواند هزاران ترکیب  شیمیایی  مختلف را دسته بندی کند.

غربالگری بر پایه ی هدف،  دانشمندان را قادر به کشف  داروهای مفید جدید و زیادی کرده است اما برخی  معتقدند  این استراتژی  فقط برای دسترسی به میوه های پایین درخت قابل استفاده  است. درسالهای اخیر ترکیباتی  بر اساس  آزمایشات  در موجود زنده انتخاب شدند  که بنظر می رسد با شکست مواجه گردید بخصوص وقتی که محیط بیولوژیکی واقعی تر می شد  مانند سلولها و حیوانات.

 در استراتژی  قدیمی  غربالگری  فنوتیپیک از بروز این گونه مشکلات ممانعت می کرد. دانشمندان  ترکیبات شیمیایی را بر اساس توانایی آنها در ایجاد اثر دلخواه مستقیماً بروی سلولهای  زنده آزمایش می کردند . متاسفانه  چنین آزمایشات مبتنی  بر سلول غالباً این سوال را  پاسخ داده نشده باقی می گذارد که این ماده ی شیمیایی مفید چگونه عمل خود را به انجام می رساند؟  اگر شما هدف مولکولی مرتبط با آن را نتوانید شناسایی کنید در این صورت   تبدیل یک ماده ی شیمیایی به دارو و بهینه  کردن قدرت آن بطور اختصاصی، اندازه گیری  نیمه ی عمر آن در جریان خون و مطالب دیگر بسیار مشکل می شود.

این روش دارای محدودیت های زیادی است  وبا صرف زمان زیادی همراه است. اما در تحقیق اخیر دکتر Saez, Cravattوهمکارانشان  توانستند این فرآیندها را تسریع کنند. در حقیقت  آنها با ترکیب کردن غربالگری فنوتیپیک  و روش شناسایی هدف توانستند کشف دارو را تسریع کنند، خصوصیات آنرا مشخص کرده و آزمایشات پیش کلینیکی یک داروی جدید برای دیابت  وابسته به چاقی را طراحی  و انجام دهند. بیماری دیابت یک بیماری پیچیده ی متابولیکی است که 347 میلیون نفر را در  دنیا مبتلا کرده است.

کاندید دارویی جدید دیابت همراه با دیدگاههای جدید به این بیماری

این استراتژی دسترسی به اطلاعات  مربوط به ترکیبات شیمیایی که یک کلاس آنزیمی خاص را مهار می کند، افزایش داد. در این مورد دانشمندان از گروهی از ترکیبات استفاده کردند که  اخیراً در آزمایشگاه پرفسور   Cravattساخته شده بود این ترکیبات تمایل به ممانعت  آنزیم های خانواده ی سرین هیدرولازها را دارند ، خانواده ی گسترده ای از آنزیم ها که  در اکثر فرآیندهای بیولوژیکی در پستانداران حضور دارند. دانشمندان کارخود را با غربالگری فنوتیپی آغاز کردند و ترکیبات  آزمایشگاهی را برای توانایی  بالغ سازی سریع تر سلولهای چربی جوان و ذخیره ی چربی بیشتر آزمایش نمودند. ذخیره سازی بهتر چربی به معنی نشت کمتر چربی از سلولهای  چربی به کبد، ماهیچه ها و پانکراس  است- فرآیندی که معمولاً در چاقی اتفاق می افتد و غالباً با پیام رسانی انسولین  تداخل می کند.

دراین غربالگری چندین ترکیب با خاصیت قوی درتحریک سلولهای چربی به سلولهای ذخیره ای  شناسایی شدند. محققین سپس از روش activity-based profilingبرای شناسایی  آنزیم های هیدرولاز سرین در سلولهای  چربی استفاده کردند. آنزیم هایی که این ترکیبات بیشتر از سایرین  آنها را ممانعت  می کردند. یکی از قویترین  این ترکیبات، ترکیب WWL113بود این ترکیب بطور اساسی از آنزیم Ces3ممانعت می کرد این آنزیم  هیدرولاز سرین قبلاً درمفاهیم چاقی یا دیابت مورد بررسی قرار نگرفته بود.

دانشمندان بسرعت تأثیر WWL113را در دو گروه مختلف از موشهای آزمایشگاهی  بررسی کردند یک گروه از این موشها با دستکاری ژنتیکی طوری طراحی شده بودند که چاق و دیابتی شوند و گروه دوم موشهای نرمالی بودند که از طریق رژیم  غذایی پر چرب چاق ودیابتی شده بودند. موشهای تحت درمان با ترکیب WWL113در برابر افزایش وزن مقاومت نشان دادند و وزن  آنها به اندازه ی گروه کنترلشان افزایش نیافت، همچنین بیوشیمی خون آنها همچنان نرمال بود: قندخون، تری گلیسرید، میزان کلسترول پایین می آمد  و به سمت  محدوده ی نرمال سوق کرد.

دراین موشها از ماده ی WWL113بدون  هیچگونه بهینه سازی استفاده از دارو استفاده گردید میزان استفاده از آن به اندازه ی  مجاز استفاده از داروی  آوندیا (رزیگلیتازون) بود که برای  درمان دیابت از FDAمجوز گرفته است. نکته ی قابل  توجه این بود که هیچیک از عوارض جانبی مصرف کلاس دارویی رزیگلیتازون درموشهای تحت  درمان با WWL113مشاهده نشد: تجمع سمی چربی در کبد.

دکتر Saezمی گوید: این ترکیب چربیها را از کبد موش دیابتی پاک می کند درحالیکه  رزیگلیتازون دارای  تأثیر متضادی است.

برای بررسی نسبت این نتایج در انسان  گروه TSRIبا همکاری محققین استرالیایی نمونه های چربی گرفته شده از افراد  چاق و دیابتی را آزمایش کردند. آزمایشات نشان  داد که آنزیم  انسانی Ces3در دراین بیماران  بطور غیر معمول فعال است، بنابراین  چنین ممانعت کننده ای می تواند به عنوان درمان دیابت دراین افراد  مورد استفاده  قرار گیرد.

دکتر Saez  و همکارانش درمرحله ی بعدی بروی  این استراتژی جدید درکشف مسیرهای بیولوژیکی که مکانیزیم های  جدید ی را برای درمانهای جدید ابداع خواهد کرد، متمرکز خواهند شد .

 منبع:

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/12/131222160049.htm

مترجم: ماندانا فرخی نیا